Role of metabolism and mitochondrial function for stem cell differentiation and stress responses upon genotoxic noxae

Zusammenfassung

Hintergrund: Stoffwechselanpassungen und Veränderungen der Mitochondrienfunktion sind sowohl für das Erreichen der Pluripotenz von Stamm- und Vorläuferzellen (SCs/PCs) als auch für deren Differenzierung wichtig. Mitochondrien stellen eine zentrale Schaltstelle in diesem Prozess dar, da diese Stoffwechselveränderungen und die Bildung von ROS entscheidend dafür sind, ob Zellen sich differenzieren oder pluripotent bleiben. Die mitochondriale DNA und verschiedene Funktionen der Mitochondrien werden durch genotoxische Substanzen beeinträchtigt. Der Abbau geschädigter Mitochondrien durch die Mitophagie, ein wichtiger Teil der mitochondrialen Qualitätskontrolle (mQC), hat in der Regel eine schützende Wirkung, z. B. gegen verschiedene neurodegenerative Erkrankungen und das Altern, doch kann die Mitophagie im Übermaß auch zytotoxische Wirkungen haben.

Ziel: Wie Pluripotenz, Differenzierung, Stoffwechsel, Mitochondrienfunktion und mQC zusammenwirken und sich gegenseitig beeinflussen, ist von großer Bedeutung für unser Verständnis der Entstehung von Krankheiten. Insgesamt hoffen wir, die Rolle mitochondrialer Prozesse bei genotoxin-induzierten Modulationen von Differenzierungsprozessen in verschiedenen Zellen besser zu verstehen.

Experimentelles Vorgehen / Arbeitsprogramm: In diesem Projekt soll der Differenzierungsprozess von mESCs zu Endothelzellen und zu Kardiomyozyten nach Anwendung von genotoxischen Noxen untersucht werden. Dabei soll insbesondere der Einfluss verschiedener Formen mitochondrialer Dysfunktion und Veränderungen des mitochondrialen Stoffwechsels aufgeklärt werden. Der Einfluss einer veränderten Mitochondrienfunktion auf die Differenzierung, auf die Eigenschaften differenzierter Zellen (Endothel vs. Kardiomyozyten) und auf die Expression von Stammzellmarkern wird untersucht. Parallel dazu sollen Marker für DNA-Schäden und -Reparaturen quantifiziert werden. Wir wollen feststellen, inwieweit mitochondriale Qualitätskontrollwege in den verschiedenen Zelltypen aktiviert wurden und inwieweit die Toxizität gegenüber den genotoxischen Substanzen erhöht oder verringert ist. Ein zweiter Schwerpunkt ist die Klärung der Frage, ob eine Modulation des Energiestoffwechsels die Empfindlichkeit von mESCs und differenzierten Zellen gegenüber subletalen genotoxischen Noxen beeinflusst.

Aktuelle Veröffentlichungen:

1. Jahn, S. K., Hennicke, T., Kassack, M. U., Drews, L., Reichert, A. S., and Fritz, G. (2020) Distinct influence of the anthracycline derivative doxorubicin on the differentiation efficacy of mESC-derived endothelial progenitor cells. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 1867, 118711
2. Lu, K., Zimmermann, M., Gorg, B., Bidmon, H. J., Biermann, B., Klocker, N., Haussinger, D., and Reichert, A. S. (2019) Hepatic encephalopathy is linked to alterations of autophagic flux in astrocytes. EBioMedicine 48, 539-553
3. Zimmermann, M., and Reichert, A. S. (2017) How to get rid of mitochondria: crosstalk and regulation of multiple mitophagy pathways. Biol Chem 399, 29-45