Molecular mechanisms regulating the differentiation potential of neural stem and progenitor cells upon gamma irradiation

Zusammenfassung:

Hintergrund: Die Bestrahlung des gesamten Gehirns sowie die Bestrahlung der Neuraxis sind Stand der Technik bei der Behandlung einer Vielzahl von onkologischen Erkrankungen. Zu diesen Erkrankungen gehören eine Reihe pädiatrischer Krebsarten wie die akute lymphatische Leukämie (ALL) und das Medulloblastom sowie Krebserkrankungen bei Erwachsenen wie Hirnmetastasen aus einer Vielzahl von Adenokarzinomen in verschiedenen Organen. Seit langem ist bekannt, dass eine Ganzhirnbestrahlung zu einem kognitiven Abbau führen kann. In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass eine verringerte Proliferation und Dysfunktion der neuronalen Stammzellpopulation sowie ein Verlust von Stammzellen in der Hippocampusregion für diese kognitiven Veränderungen verantwortlich sind. Die Signalwege, die zu diesen Veränderungen in neuralen Stamm- und Vorläuferzellen (NSPCs) führen, sind jedoch bisher nicht eindeutig geklärt.

Ziel: Das Ziel unseres Projekts ist es, die Signalwege zu identifizieren, die für die Veränderungen in der Stamm- und Vorläuferzellpopulation nach Gammabestrahlung verantwortlich sind.

Experimentelles Vorgehen / Arbeitsprogramm: Um diese Veränderungen zu untersuchen, haben wir die Kultivierung von murinen NSPCs sowie die Differenzierung von astrozytären und neuronalen Zellen aus diesen Kulturen etabliert. Darüber hinaus haben wir Protokolle für die retrovirale und lentivirale Transduktion dieser Zellen, Protokolle für die molekulare und funktionelle Charakterisierung dieser Zellen sowie bildgebende Verfahren entwickelt. Wir werden molekulare, zellbiologische und neurophysiologische Methoden einsetzen, um die (neuro)toxischen Auswirkungen der zerebralen Gammastrahlung auf NSPCs zu untersuchen und die verantwortlichen Signalwege zu identifizieren. Für unsere Untersuchungen werden wir sowohl murine NSCPs als auch aus iPS-Zellen gewonnene NSPCs verwenden. In späteren Phasen werden wir auch Hippocampus-Slice-Kulturen sowie ex vivo Mausgehirngewebe analysieren. Die Analysen werden in enger Zusammenarbeit mit anderen Mitgliedern des GRK 2578 durchgeführt.

Aktuelle Veröffentlichungen:

1. Monje, M. L. et al. Irradiation induces neural precursor-cell dysfunction. Nat Med 8:955-62 (2002).
2. Redmond, K. J. et al. Association between radiation dose to neuronal progenitor cell niches and temporal lobes and performance on neuropsychological testing in children: a prospective study. Neuro-oncology 15:1455 (2013).
3. Petrik, D. et al. Epithelial Sodium Channel Regulates Adult Neural Stem Cell Proliferation in a Flow-Dependent Manner. Cell Stem Cell 22:865-878 (2018).
4. Zuckermann, M. et al. Somatic CRISPR/Cas9-mediated tumour suppressor disruption enables versatile brain tumour modelling. Nat Commun 6:7391 (2015).
5. Sasaki, M. et al. D-2-hydroxyglutarate produced by mutant IDH1 perturbs collagen maturation and basement membrane function. Genes Dev 26:2038-49 (2012).